近十多年上市的失眠新药

■过去60-90年代的失眠药物主要包括苯二氮卓类(Benzodiazepines)和非苯二氮卓类(Non-benzodiazepines)，如Zolpidem(唑吡坦)、Zaleplon(扎来普隆)等，可非选择性激动GABA受体上不同的α亚基，但多数药物不良反应和禁忌情况突出，需谨慎使用。近十多年上市的失眠新药及国内情况如下表1所示，基本每隔5年有新药上市惠及患者。

◎上图为图1四个上市药物的化学结构

■2005年在美国上市的Eszopiclone(右佐匹克隆，Lunesta)属于非苯二氮卓类，其对GABA受体上的α1亚基更具选择性，主要发挥催眠作用，且不良反应较为温和，获益略超过风险，但仍被FDA归为Ⅳ类控制药品。同年上市的Ramelteon(雷美替胺)是一种强效、高度选择性褪黑激素受体激动剂(Melatonin receptor agonist)，也是首个无滥用和依赖性的失眠处方治疗药，但药效温和，与其他药物竞争优势并不大。Eszopiclone / Lunesta(已有仿制药上市)和Ramelteon(仿制药预计2019年进入)在2016年的销售额均低于1亿美元。

■Doxepin(多塞平)较早被批准用于抗抑郁及焦虑性神经症(规格25mg)，美国在2010年批准了3mg/6mg的规格用于睡眠维持困难为特征的短期或长期失眠的治疗。Suvorexant (Belsomra)是一种Orexin(食欲素)受体拮抗剂，可有效改善入睡后觉醒、睡眠总时长及睡眠效率等指标，且不良反应较为温和。但FDA出于安全考虑，批准的是并非最优效果的30mg/40mg规格，而是低剂量规格20mg及以下。Suvorexant在2016的销售额不足2亿美元，虽然近几年会持续增长，但仍难达到重磅级别，预计到2022年接近销售峰值6亿美元。

失眠新药停研情况

■失眠药物的研发风险依旧较高，从临床一期到注册阶段的失败相关药物如下表3所示，其中二期停研占比高达50% (6/12)，涉及药企主要为GSK、Merck、Sanofi等，作用机制也主要是Orexin受体拮抗和5-HT2a受体拮抗。

■Eplivanserin于2008年第四季度由Sanofi向FDA和EMA提交上市注册申请，但因获益风险评估未通过而于2009年12月撤回了对Eplivanserin的注册申请，并最终放弃了该药针对失眠适应症的进一步研发。Actelion和GSK共同研发的Orexin受体拮抗Almorexant在临床三期试验中由于安全性问题而被迫终止。Merck研发的5-HT2a受体拮抗Esmirtazapine达到临床三期时，Merck内部的策略调整使其放弃了Esmirtazapine对失眠和潮热适应症的进一步研发。GSK的两个NK1受体拮抗剂主要用于术后或化疗后呕吐恶心的适应症，在失眠领域做了几次临床就没有后续进展了。从以上各个上市、临床、停研情况来看，相关作用机制还不能完全否定，停研与分子本身的性质关联较大。一次次停研，又有多少人要“失眠”了。

■失眠药物市场上目前主要以仿制药为主， 创新药面临的竞争形势也会对其销售额带来一定影响。但当前对失眠病因病理、可能的生物标记物和最佳疗法的理解还是有局限的，已上市药物的证据强度还是弱(Weak)级别，因此失眠(尤其是慢性失眠)新药的研发也还需进一步探索更加有效的创新药物。